第1章 引言

1.1 连贯的工艺研究与开发

1.2 本书宗旨和范围

1.3 内容提要

1.4 商品化药物开发工艺举例

参考文献

第2章 制药工业中的工艺研究及开发：起源、演变和发展

2.1 历史视角

2.2 现代药物的化学复杂性：工艺研发的启示

2.3 外包趋势

2.4 工艺安全评价的改进

2.5 环境、排放最小化和绿色化学

2.6 过去20年里工艺研发的显著变化

2.7 过程化学文献

2.8 展望

参考文献

第3章 活性药物成分：结构及其对合成的影响

3.1 引言：什么是活性药物成分？

3.2 物理化学的考虑

3.3 活性药物成分的共同特征

3.4 合成顺序

3.5 常用反应类型

3.5.1 引言

3.5.2 构筑与修饰

3.5.3 手性

3.5.4 取代的芳香原料

3.5.5 杂环的引入和形成

3.5.6 保护与去保护

3.5.7 酰化反应

3.5.8 杂原子烷基化和芳基化

3.5.9 氧化反应

3.5.10 还原反应

3.5.11 形成碳-碳键的反应

3.5.12 官能团转换

3.5.13 官能团增加

3.6 过程化学家面临的制约

参考文献

第4章 潜在候选药物的快速早期开发

4.1 引言

4.2 实现快速“定制”准则

4.2.1 安全性

4.2.2 可靠性

4.2.3 有效性

4.3 实现快速“定制”能力的技术

4.4 总结

参考文献

第5章 路线设计和选择

5.1 引言

5.2 对药物开发项目需求的响应

5.3 路线评价和选择的标准

5.3.1 安全

5.3.2 环保

5.3.3 法规

5.3.4 经济

5.3.5 监管

5.3.6 生产能力

5.4 路线设计思想的酝酿和优先次序

5.5 实验工作的价值最大化

5.6 总结：路线选择

参考文献

第6章 绿色化学在工艺研发中的重要性

6.1 引言

6.2 溶剂和溶剂选择

6.3 绿色化学度量

6.3.1 原子经济性

6.3.2 环境因子

6.3.3 反应质量效率

6.3.4 过程质量强度

6.4 生物催化在绿色化学中的重要性

6.5 历史案例

6.5.1 普瑞巴林

6.5.2 西他列汀

6.5.3 罗伐他汀中间体

6.6 未来的发展趋势

参考文献

第7章 快速有效的工艺开发动力学方法

7.1 引言

7.2 基于动力学实验的试剂和工艺条件设计

7.3 从动力学趋势及速率分析认知工艺过程及其稳定性

7.3.1 剖析反应以了解工艺过程及其稳定性

7.3.2 热流量在速率分析和工艺开发中的作用

7.4 工艺开发中的反应进程动力学分析

7.5 工艺开发中理论动力学和反应器建模的应用

7.6 选择正确的实验工具开展动力学研究

7.7 动力学方法的框架

7.8 总结

参考文献

第8章 安全化学反应的设计：绝不是偶然

8.1 引言

8.2 背景

8.3 反应危害

8.3.1 失控的反应

8.3.2 热稳定性问题

8.3.3 气体逸出

8.4 评价工艺安全的生命周期方法

8.4.1 初始路线评估

8.4.2 化学路径鉴别

8.4.3 工艺开发与优化

8.4.4 工艺放大

8.5 工艺开发的协同效应

8.6 总结

参考文献

第9章 精细化工过程设计中物化数据的采集和应用

9.1 引言

9.2 鉴别数据需求的策略

9.2.1 相态特征

9.2.2 化学复杂性

9.2.3 物理变量

9.3 文献

9.4 高效的数据采集：反应分析

9.4.1 设备

9.4.2 分析方法

9.5 反应动力学

9.5.1 零级反应

9.5.2 一级反应

9.5.3 二级反应

9.5.4 更复杂的动力学

9.5.5 工艺设计中动力学信息的应用

9.6 预反应平衡

9.7 竞争反应：反应图

9.8 拟均相系统中的混合效应

9.8.1 混合效果的判断

9.8.2 混合问题的解决

9.9 多相系统

9.9.1 体相内的反应

9.9.2 扩散膜中的反应

9.9.3 气-液反应：催化加氢

9.9.4 气-液传质速率常数的测定

9.10 放大试验

9.10.1 处理时间

9.10.2 传热

9.10.3 拟均相系统中进行工艺放大时混合效率的维持

9.10.4 传质

9.10.5 确认对工艺放大方案的了解

9.11 总结

参考文献

第10章 制药工艺开发中的液-液萃取

10.1 引言

10.1.1 什么是液-液萃取？

10.1.2 ICH溶剂分类和使用指南

10.1.3 杂质

10.1.4 制药工业中的常见反应

10.2 液-液萃取的理论解释

10.2.1 相平衡

10.2.2 多组分体系

10.2.3 相间传质

10.2.4 相分散与相分离

10.3 液-液萃取工艺的开发

10.3.1 过程化学

10.3.2 工艺探索

10.3.3 溶剂的预筛选

10.3.4 单元操作设计与实验室测试

10.4 液-液萃取的实例研究

10.4.1 液-液萃取及工艺安全性

10.4.2 苯甲酸生产过程中甲苯水的分离

10.4.3 对Suzuki-Miyauri反应的分析

10.5 总结

参考文献

第11章 开发使能技术

11.1 引言

11.2 平行实验技术的应用：2000年前

11.3 自2000年以来的发展

11.3.1 在API开发阶段路线侦察筛选的实用技术

11.3.2 在API开发阶段路线优化的使能技术

11.3.3 在API开发的工艺验证阶段的设计空间和实用技术

11.3.4 氢化／羰基化的优化工具：跨尺度

11.4 工艺强化

11.4.1 连续化工艺

11.4.2 微波加热

11.4.3 过程分析技术在工艺开发中的应用

11.5 总结

参考文献

第12章 分析技术及其对制药工艺开发的影响

12.1 引言

12.2 分析技术的发展

12.3 HPLC理论和范氏方程

12.3.1 涡流扩散

12.3.2 纵向扩散

12.3.3 传质

12.4 快速HPLC分析

12.4.1 粒径的影响

12.4.2 UHPLC色谱柱

12.4.3 半渗透HPLC固定相

12.5 气相色谱技术

12.6 色谱方法的开发

12.6.1 HPLC柱的筛选

12.6.2 非手性HPLC筛选

12.6.3 手性HPLC筛选

12.6.4 多通道柱筛选

12.6.5 使用超临界流体色谱筛选

12.6.6 GC柱筛选

12.7 制备色谱

12.8 在线／串联分析技术

12.8.1 在线HPLC

12.8.2 串联近／中红外光谱

12.9 分析方法的验证

12.9.1 准确度

12.9.2 线性与范围

12.9.3 精密度

12.9.4 检测限与定量限

12.9.5 特异性

12.9.6 稳健性

12.10 基因毒性评估

12.11 质谱检测

12.12 总结

参考文献

第13章 材料科学：固体形态设计和结晶工艺开发

13.1 引言

13.2 晶体

13.2.1 结晶学

13.2.2 晶体化学和药物分子晶体堆积

13.2.3 多晶型、热力学稳定性和溶解度

13.2.4 颗粒形态和表面结构

13.2.5 粒径

13.3 晶体的形成

13.3.1 溶解度、过饱和溶液和介稳态区域

13.3.2 成核过程

13.3.3 晶体生长过程

13.3.4 生长稳定性和界面粗化

13.3.5 成核与生长控制

13.4 工业实践

13.4.1 盐的筛选和选择

13.4.2 多晶型的筛选

13.4.3 水合物的筛选

13.4.4 结晶工艺设计

13.4.5 颗粒缩小技术

13.5 展望

13.5.1 改变药物产品设计模式

13.5.2 共晶体

13.5.3 固体形态设计

13.5.4 基于计算机模拟的颗粒设计

13.5.5 过程分析技术

13.6 总结

参考文献

第14章 活性药物成分的技术转移

14.1 引言

14.2 技术转移流程

14.2.1 开始：转移的触发器

14.2.2 开始：项目范围

14.2.3 开始：团队组建

14.2.4 规划：先学再做

14.2.5 规划：风险评估

14.2.6 规划：技术转移方案

14.2.7 实施：场地准备

14.2.8 实施：进行生产

14.2.9 实施：监控进度

14.2.10 结束：回顾成功标准

14.2.11 结束：事后回顾

14.2.12 结束：所有权转移

14.3 总结

参考文献

第15章 未来的趋势和挑战

15.1 处于转型期的产业

15.2 工艺研发实施方式的改变带来的影响

15.2.1 降低早期开发的成本

15.2.2 业务外包以控制成本的增长

15.2.3 技术救援

15.2.4 远离对“重磅炸弹”的依赖

15.2.5 “制药巨头”之外的药物发现和开发

15.2.6 大分子药物的崛起

15.2.7 监管部门期望的升高

15.3 总结

参考文献

主题词索引