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目 录

绪论

第一篇 组合合成

第一章组合高效有机合成法的发展及应用

1.1 简介

1.2非编码的组合合成

1.2.1微量分析

1.2.2解析

1.3编码组合合成

1.3.1化学编码

1.3.2非化学编码及直接的分类

1.4.1 合成taxoid,epothilone和muscone化学库

1.4非化学编码在组合合成中的应用

1.4.2 tyrphostin库的合成

1.4.3条码微反应器：一个低聚核苷酸合成例子

1.5总结

第二章多样性导向的有机合成在组合化学中的应用

2.1有生物活性天然产物的组合合成

2.2组合化学库合成的基本策略

2.3新型高效合成苯并呋喃、黄酮类化合物骨架的策略

2.3.1一种新型高效合成2,3－二取代苯并呋喃的策略及其在固相合成中的应用

2.3.2一种新型高效合成黄酮骨架类化合物的策略

2.3.3一种新型高效合成benzo［b］furo［3,4-d］furan-1-ones的策略

2.3.4一种新型高效合成2－取代－3－芳酰基苯并呋喃类化合物的策略

2.3.5新型高效合成4－取代香豆素类化合物的策略

2.4总结

3.2基本液相组合化学

3.1前言

第三章采用液相和均相方法设计、合成化学库

3.3多组分反应

3.4固相载体参与的液相合成：试剂树脂和清洁树脂

3.5均相合成

3.6结论

第四章化学合成库中的固相载体和连接桥以及固载化试剂

4.1 固相载体

4.1.1聚苯乙烯树脂

4.1.2 TentaGel（TG）树脂

4.1.3其他固相载体

4.2连接桥

4.2.1对酸及亲电试剂敏感的连接桥

4.2.2对碱和亲核试剂敏感的连接桥

4.2.3对光敏感的连接桥

4.2.4对氧化敏感的连接桥

4.2.5对还原敏感的连接桥

4.2.6过渡金属催化开裂的连接桥

4.2.7对酶敏感的连接桥

4.3用于液相合成的固载化试剂

4.3.1净化剂

4.3.2固定在高分子聚合物上的试剂

［附录］各种缩写符号

第五章Mimotopes的SynPhase TM固相合成技术及其在组合化学中的应用

5.1简介

5.2 SynPhase固相载体的性能与特点

5.3 SynPhase固相载体在固相多肽合成中的应用

5.4 SynPhase固相载体在有机小分子固相合成中的应用

5.5连接桥分子在SynPhase固相载体上的应用

5.6标签技术在SynPhase固相合成中的应用

5.8结束语

5.7其他

第二篇 高通量分析及纯化

第六章组合化学合成中的分析方法

6.1前言

6.2可行性研究过程中的分析方法

6.2.1固相载体上的分析方法

6.2.2解离后分析

6.3分析方法的可行性和预实验

6.3.1结构确认

6.3.2纯度测定

6.3.3产率分析

6.4结束语

7.1 高通量的LC/MS方法和仪器

7.1.1 FIA-MS与LC/MS

第七章质谱和液相色谱－质谱技术在组合化学中的应用

7.1.2高通量的LC/MS系统

7.1.3“通用的”HPLC方法

7.1.4 LC-TOF和MUX-LCT

7.2化学合成条件探索阶段的开放式LC/MS系统

7.3用于组合化学库质量控制的LC/MS

7.4 LC/MS系统在混合物解析中的应用

7.5用于新药发现过程中的一些新的质谱技术

7.5.1精确质谱的测量

7.5.2利用MS对化合物的纯化

第八章组合化学中的高通量分析与高通量纯化技术

8.1高通量分析

8.1.1快速梯度HPLC系统

8.1.2新型快速分离色谱柱——硅胶棒色谱柱

8.1.3多通道LC-MS系统

8.1.4定量分析系统

8.1.5高通量定性定量分析系统

8.2高通量纯化

8.2.1平行闪电式纯化系统

8.2.2平行制备型HPLC系统

8.2.3质谱导引自动纯化系统

第三篇 组合合成与生物筛选的整合

第九章“一珠一化合物”组合化学法

9.1 前言

9.2多肽化学库的合成

9.2.1配制氨基酸溶液

9.2.2线性多肽化学库的合成

9.2.3合成二硫键环化化学库

9.2.4合成Lys和Glu侧链环化肽化学库

9.3化学库的筛选

9.3.1受体连接到酶上的酶联显色筛选

9.3.2用酶联第二抗体报告未标记的受体与树脂上化合物之间的相互作用

9.3.3显色法和同位素标记法交叉筛选合成化学库

9.3.4筛选蛋白质激酶底物

第十章“一珠一化合物”组合化学方法筛选抗万古霉素耐药菌活性

化合物

10.1 实验部分

10.1.1实验材料

10.1.2 固相合成biotinylated-linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-lactate(BKal)和3-(4-hydroxyphenyl)propionic acid amide-Linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-lactate(HKal)探针化合物

10.1.3固相合成biotinylated-linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-Ala(BKaa)和3-(4-hydroxyphenyl)propionic acid amide-linker-L-Lys(Ac)-D-Ala-D-Ala(HKaa)探针化合物

10.1.4固相合成diacetyl-L-Lys-D-Ala-D-lactate(DKal)

10.1.5碘化HKal和HKaa

10.1.6以BKal和125I-HKal作为探针正交筛选“一珠一化合物”化学库

10.1.7利用19种天然L－构型氨基酸（半胱氨酸除外）在TentaGel树脂上合成“一珠一化合物”肽库

10.1.8多肽化合物的合成及纯化

10.1.9活性肽骨架的非肽衍生化

10.1.10易感性抑菌实验

10.2结果与讨论

10.3结论

第十一章液相法合成1,5－二烷氨基－2,4－二硝基苯化学库及从该库中筛选鉴定新的抑菌化合物

11.1前言

11.2实验结果

11.2.1化学库的设计和合成

11.2.2偶联反应的高效性

11.2.3从化学库中筛选抑菌剂

11.3讨论

11.4实验部分

11.4.1化学库的合成

11.4.3固相合成活性化合物

11.4.4抑菌实验

11.4.2液相合成单一化合物

11.4.5最小抑制浓度（MIC）和最小被抑制细菌的浓度（MBC）

第十二章“集束网袋”组合合成法的发明以及胞壁酰二肽模板化合物

化学库的合成

12.1固相合成胞壁酰二肽衍生物

12.2“集束网袋”组合合成法以及胞壁酰二肽模板化合物化学库的

合成

12.2.1制作“集束网袋”

12.2.2 MDP类似物与促吞噬肽衍生物的共轭物的合成

12.2.3二肽N端及C端接枝各种羧酸的MDP类似物的合成

12.2.4 MDP的环肽类似物的合成

12.2.5结果与讨论

12.2.6结论

12.3以胞壁酰二肽为模板化合物化学库的构建及筛选

12.3.1第一代以胞壁酰二肽为模板骨架的化学库设计及合成

12.3.3化学库的初步筛选结果——体外激活巨噬细胞及吞噬小鼠肿瘤细胞的能力

12.3.2第二代以胞壁酰二肽为模板化合物化学库的设计及合成

第十三章系统研究水蛭素活性C端的构效关系

13.1前言

13.2实验

13.2.1材料

13.2.2多肽合成

13.2.3纤维蛋白原凝固实验

13.2.4酰胺水解实验

13.3结果和讨论

13.3.1多肽合成

13.3.2活性多肽的筛选

13.3.3化学库的合成

13.3.4化学库的纤维蛋白原的裂解凝固实验

13.3.5酰胺水解实验

13.4结论

第十四章人脑乙酰胆碱酯酶的抗原表位研究

14.1前言

14.2材料与方法

14.2.1材料和试剂

14.2.2人脑AChE的分离纯化及鉴定

14.2.3小鼠抗人脑AChE抗血清的制备和纯化

14.2.4人脑AChE抗原肽库的构建

14.2.5人脑AChE抗原表位的识别

14.2.6人AChE抗原表位的计算机辅助预测

14.2.7兔抗电鳐电器官AChE多克隆抗体的制备及纯化

14.2.8电鳐电器官AChE多克隆抗体与人脑AChE的抗原合成十肽的免疫交叉反应性

14.3结果

14.3.1纯化的人脑AChE的鉴定

14.3.2鼠抗人脑抗血清的纯化及鉴定

14.3.3多肽合成

14.3.4人脑AChE抗原表位的识别

14.3.5人AChE抗原表位的预测

14.3.6兔抗电鳐电器官AChE抗血清的纯化及鉴定

14.3.7抗电鳐电器官AChE多克隆抗体与人脑AChE的抗原十肽的免疫反应性

14.4讨论

第四篇 筛选与生物靶点

第十五章抗艾滋病毒化疗药物的体外筛选

15.1前言

15.2实验部分

15.2.1材料

15.2.2评价药物抗HIV-1活性的方法

15.2.3评价两个药物抗HIV-1的协同活性的方法

15.2.4淋巴细胞增生测定

16.1新药发现和筛选的一般特点

16.1.1现代制药工业的特点

第十六章新药发现和筛选的药靶选择

16.1.2新药的来源和研发过程

16.1.3新技术和新方法可能改变新药的来源和研发方式

16.1.4互补的方法是最“合理”的药物设计方法

16.2后基因组时代新药研发的特征和对策

16.2.1选择正确的药靶是新药研发过程中最关键的决定

16.2.2药靶的分类和选择药靶的标准

16.2.3药靶的检验和确认

16.3细胞膜G蛋白偶合受体作为药靶

16.3.1作为药靶的G蛋白偶合受体家族的结构特点

16.3.2 G蛋白偶合受体信号传递通道和分子药靶

16.3.3细胞跨膜G蛋白偶合受体亚型为药靶

16.3.4以偶联化的G蛋白偶合受体或受体亚型为药靶

16.3.5为孤立性G蛋白偶合受体寻找配基

16.4细胞膜离子通道蛋白作为药靶

16.4.1离子通道的一般结构和功能特点

16.4.2离子通道基因突变引起离子通道病

16.4.3细胞膜离子通道蛋白作为药靶

16.5细胞膜生长因子受体和信号传递通道成分作为药靶

16.5.1生长因子及其受体的结构特点

16.5.2信号传导通道，信号功能和潜在药物作用部位

16.5.3以生长因子受体及其信号传导通道成分为药靶——广谱或选择性药靶

16.5.4生长因子受体信号传导通道作为药靶——链式考虑

16.5.5重要的信号传导通道成分作为药靶

16.6细胞核受体作为药靶

16.6.1细胞核受体的一般结构特点

16.6.2细胞核受体作为新药发现的药靶

16.6.3为孤立性细胞核受体寻找配基

16.7功能性蛋白质作为药靶

16.7.2治疗性单克隆抗体

16.7.1蛋白酶同工酶

16.7.3以肿瘤抗原为药靶：抗肿瘤免疫疫苗

16.7.4以功能性蛋白分子为药靶：核酸相似物和脱氧核糖核酸诱饵的治疗作用

16.8核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）作为药靶

16.8.1核糖核酸药靶

16.8.2脱氧核糖核酸药靶

第十七章高通量药物筛选

17.1前言

17.2高通量筛选的样品制备

17.3高通量药物筛选模型的建立

17.3.1体外生化检测

17.3.2细胞水平的检测

17.4自动化及相关数据处理系统

17.4.1仪器自动化

17.4.2数据处理及分析

17.5展望