第1章 衰老生物学中的基本概念

生物老年学：对生物学衰老的研究

随着人类寿命的延长，生物学家开始研究衰老

20世纪40年代，生物老年学成为独立的研究学科

衰老研究着眼于人的整体健康

非人类物种的生物衰老与人类的衰老有很多共同特点

衰老研究是一个复杂的过程

生物学衰老的定义

生物学衰老的最初定义基于死亡率

基于功能的定义有助于描述特定时期的生物学衰老

本书中衰老的定义

发育、成熟、衰老用于描述衰老相关事件的不同阶段

生物学衰老不同于老年病

生物老年学家如何研究衰老：使用实验室生物研究人类衰老

研究分离的细胞系统以描述衰老与长寿的基本生物化学过程

真菌是研究影响衰老与寿命的环境因素的良好模型

原始的无脊椎动物可能为延长细胞寿命、细胞信号转导，以及全身衰老提供线索

昆虫能够用于研究全身和胞内信号如何影响生活史

小鼠和大鼠是研究营养、遗传及生理学问题的常用对象

非人类灵长类动物显示许多与人类相同的时间依赖性变化

人类早老症能够作为正常衰老的模型

生物老年学家如何研究衰老：比较生物老年学

物种的体型与最大寿命相关

对外在危险易受性的降低解释了寿命的延长

高度组织化的社会结构延长野生动物的寿命

少数水生动物极端长寿

核心概念

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第2章 测量生物学衰老

在个体中测定生物学衰老

年龄相关的表型差异影响在个体中对衰老的测量

生活方式的选择显著影响表型

表观基因组也影响衰老的速率和寿命

横向研究比较在单个时间点不同年龄组别的变化

纵向研究观察单一个体随时间的变化

个人基因组学或将成为确定和应用衰老生物标志物的关键

在群体中测量生物学衰老

通过死亡率估计群体中的死亡数量

生命表包含死亡率、期望寿命和死亡概率的信息

年龄别死亡率呈指数上升

非年龄相关性死亡能够影响死亡率

死亡率倍增时间用以校正初始死亡率的差异

存活曲线近似于死亡率

生命末期死亡率的降低暗示着长寿基因存在的可能性

核心概念

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第3章 寿命与衰老的进化理论

寿命与衰老的进化理论基础

魏斯曼使体细胞与生殖细胞得以区分

魏斯曼提出衰老是一个非适应性特征

种群生物学家开发出计算种群增长的逻辑方程

种群年龄结构描述了复杂真核生物的达尔文式适应性

种群繁殖速率描述了年龄特异性的适应性

Fisher描述了种群繁殖潜力和达尔文式适应性的关系

进化与寿命

衰老的非固有速率导致自然选择力的下降

Medawar认为衰老的出现是遗传漂变的结果

Medawar提出衰老和长寿在繁殖后群体中分别出现

Hamilton提出的自然选择对死亡率的作用力巩固了Medawar学说

检验长寿的进化模型

晚育生物体具有更低的固有死亡率

遗传漂变使寿命和繁殖发生联系

长寿进化理论的验证结果改变了生物老年学研究

进化与衰老

对抗多效性是一般多效性的一个特例

一次性体细胞理论基于有限的资源分配

核心概念

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第4章 细胞衰老

细胞周期与细胞分裂

细胞周期包括4＋1个阶段

DNA复制发生在S期

细胞分裂发生在M期

细胞周期的调控

S细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶启动DNA的复制

p53信号通路在G1期到S期过渡时阻止DNA复制

许多蛋白质参与DNA的复制

黏连蛋白和凝缩蛋白有助于染色体的分离

分裂中期到后期的过渡标志着细胞周期最后的检查点

功能完善的细胞能够在G0期退出细胞周期

复制衰老

一个错误使得细胞衰老的发现推迟了50年

Hayflick和Moorhead的研究成果创建了细胞老年学领域

体外培养细胞的三个生长阶段

衰老细胞有若干共同特点

复制衰老能够用来描述生物学衰老

细胞衰老的原因：损伤的生物分子的积累

生物分子服从热力学定律

生命需要持续地保持秩序与自由能的稳定

衰老的基本机制是分子保真度的丧失

衰老反映了细胞内受损伤的生物分子的积累

氧化应激与细胞衰老

氧化代谢产生活性氧

线粒体ATP合成产生大多数的超氧离子

酶将超氧自由基催化还原为水

细胞质还原也产生自由基

氧自由基导致损伤的生物分子的积累

细胞膜容易受到活性氧的伤害

活性氧能够发挥有利作用

端粒长度缩短与复制衰老

端粒阻止后随链去除关键DNA序列

端粒的缩短可能导致体细胞衰老

核心概念

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第5章 寿命的遗传学

真核生物基因表达概述

DNA的转录产生互补RNA

真核细胞在转录后对RNA进行修饰

翻译是RNA介导的蛋白质合成

翻译后蛋白质能够被修饰或降解

基因表达的调控

核小体结构的改变可以调控基因的表达

蛋白质与DNA的结合调控基因的表达

转录后的机制也能调控基因表达

在生物老年学研究中分析基因的表达

生物老年学中的遗传分析始于突变体的筛选

鉴定基因功能需要进行DNA克隆

可以由基因序列确定该基因的部分功能

原位杂交能够揭示基因功能

转基因生物有助于评估一个基因对人类长寿的影响

DNA微阵列技术用于评估不同年龄的基因表达谱

酿酒酵母寿命的基因调控

酿酒酵母既进行无性繁殖，也进行有性繁殖

环境条件影响繁殖与寿命

DNA结构的改变影响寿命

SIR2途径与寿命相关

营养应答信号通路中的功能失活突变可能会延长寿命

线虫寿命的基因调控

Dauer形成的调控延长寿命

调控Dauer形成的遗传途径

DAF-2受体基因的弱突变延长寿命

寿命的延长与神经内分泌的调控相关联

线粒体蛋白可能连接着寿命延长与代谢

果蝇寿命的基因调控

果蝇在遗传学研究中的应用历史悠久

延长寿命的基因与抗逆性的增加相关

调控果蝇生长的基因也能够延长寿命

小鼠寿命的基因调控

许多小鼠基因已被报道影响寿命

胰岛素信号的降低将生长缓慢与寿命联系起来

生长激素信号的降低将胰岛素样信号通路与寿命延长联系起来

小鼠中证实寿命的基因调控对人类衰老有一定意义

核心概念

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第6章 植物衰老

基础植物生物学

植物细胞有细胞壁、中央液泡及色素体

叶绿体——光合作用场所

植物激素调节植物的生长和发育

植物衰老生物学

有丝分裂衰老发生在顶端分生组织细胞

分裂后植物衰老包含程序化过程和随机过程

植物衰老的模型——拟南芥叶片

叶片衰老三部曲

单糖在叶片衰老中扮演重要角色

叶绿体的解体为植物其他器官提供了氮和矿物质

参与细胞器降解过程的基因的表达可能由分解代谢副产物诱导

叶片衰老过程中植物细胞膜的降解

启动植物衰老

光照强度影响植物衰老的启动

细胞丝裂原可以延缓衰老

启动衰老的其他植物激素

核心概念

讨论问题

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第7章 人类的长寿

人类长寿的起源

人类的死亡率是兼性的

遗传因素使人类死亡率具有显著的可塑性

长寿人群的死亡率不尽相同

智能改变了人类的死亡率

高等智能使人类具有独特的长寿轨迹

遗传对人类寿命的影响较小

20世纪人类寿命的延长加快

在人类历史的大部分时间里，平均寿命都小于45岁

控制传染性疾病使人口的平均寿命延长

婴儿死亡率的下降增加了寿命期望值

医疗水平的提高使寿命期望值继续增加

女性的期望寿命比男性长

核心概念

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第8章 人类衰老的生理机制

身体组成的改变和能量代谢

能量平衡是摄入与消耗之差

脂肪在成年后持续积累

在生命周期的末期，体重的过度减少引起死亡率的增加

肌肉减少症是指骨骼肌质量随着年龄增加而减少的现象

皮肤的变化

皮肤由三层组成

皱纹是由于皮肤弹性及皮下脂肪的缺失造成的

长时间的紫外线照射对皮肤造成明显的损害

感觉的变化：听觉、视觉、味觉及嗅觉

声学是听觉的基础

声音通过人耳传递需要三个步骤

静纤毛的丢失导致年龄相关性听力障碍

视觉的基础是光学

晶状体折射力随年龄发生的变化可以解释老视形成的原因

晶状体细胞终末分化导致白内障形成

嗅觉与味觉功能随年龄的改变很小

消化系统的变化

口腔和食道内与年龄相关的变化不会影响消化

胃功能退行多与萎缩性胃炎有关

小肠变化会影响消化和营养吸收

泌尿系统的变化

肾脏将代谢废物从血液中清除

肾脏与血压调控

肾血流量和功能随着衰老而减少或退行

免疫系统的变化

天然免疫是抵抗感染的第一道防线

获得性免疫依赖于淋巴细胞对抗原进行反应

中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬功能会随年龄的增长而减弱

初始T细胞的形成能力、B细胞的数量及抗体的有效性都会随着年龄的增长而降低

生殖系统的变化

绝经由性腺分泌性激素的减少引起

男性生育能力随年龄的增加略有下降

老年不是性行为的障碍

核心概念

讨论问题

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第9章 年龄相关性疾病

神经系统和神经信号

神经系统由神经元和辅助细胞共同组成

膜电位是神经元信号传递的基础

突触神经递质以化学作用的方式将神经元联系起来

人类的大脑是由多个相对独立结构和多种不同类型细胞组成的集合

与年龄有关的中枢神经系统疾病：阿尔茨海默病和帕金森病

衰老大脑的结构和神经传递变化很小

衰老的大脑存在淀粉样斑块和神经原纤维缠结

阿尔茨海默病是一种与年龄相关的、不可逆转的神经系统疾病

阿尔茨海默病的发病部位由内嗅皮层逐渐进展到皮层

载脂蛋白Eε4等位基因上的遗传变异是迟发性阿尔茨海默病的危险因素

靶向神经传递，防止淀粉样斑块形成和促使淀粉样斑块降解是治疗阿尔茨海默病的主要方法

帕金森病与多巴胺能神经元的退行有关

增加脑内多巴胺的浓度是治疗帕金森病的主要目标

路易小体是帕金森病的病理标志

多个基因与早发性帕金森病相关

增加帕金森病患病风险的因素

心血管系统

心血管系统是流体输送的一个封闭系统

心脏和动脉都是可兴奋组织

心脏通过调节输出量控制血流和压力

流体动力学原理主宰全身的血流

年龄相关的心血管系统疾病

影响心血管系统随年龄而退行的环境因素

动脉斑块会导致粥样硬化和缺血

遗传与环境共同影响动脉粥样硬化的患病风险

他汀类药物可以减少肝脏胆固醇合成，从而降低血液胆固醇水平

高血压是老年人最常见的慢性疾病

心脏衰竭导致心输出量下降

发病率可以比死亡率更好地描述心血管疾病

内分泌系统和血糖调节

血糖浓度必须控制在一个很窄的范围内

胰岛素促进肝脏、肌肉和脂肪细胞摄取葡萄糖

与年龄相关的内分泌系统疾病——2型糖尿病

胰岛素抵抗是2型糖尿病的前体病变

2型糖尿病会损害微血管血流

糖代谢的改变可能增加2型糖尿病患者的细胞损伤

糖尿病的危险因素包括年龄、肥胖和遗传背景

骨骼系统和骨钙代谢

甲状腺和甲状旁腺激素调控血钙的平衡

激素调节骨矿物质沉积与再吸收之间的平衡

与年龄相关的骨骼疾病——骨质疏松症

绝经期骨矿物质丢失增加可导致骨质疏松症

环境因素对骨质疏松症的影响

药物治疗可以减缓绝经后妇女的骨质流失

核心概念

讨论问题

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第10章 调控人体衰老与长寿

调控生物衰老

衰老无法改变

导致分子保真度丢失的原因在未来可能受到调控

调控长寿：热量限制

热量限制能够延长啮齿类动物的寿命，减缓其衰老速度

低等生物可用于研究热量限制的遗传和分子机制

对非人灵长类动物进行热量限制能够延缓年龄相关性疾病的发生

热量限制对人类的效果还不明确，存在争议

调节衰老的速度：体力活动

体育锻炼增加肌肉的需氧量

细胞氧化途径的适度过载使ATP合成能力增强

规律性的体力活动可以预防细胞储备能力的下降

展望未来：调控衰老与长寿的意义

青春延长和发病期缩短将成为未来衰老的特征

长寿可能改变我们对个人成就和社会进步的看法

寿命的延长可能改变我们对于延续物种责任的看法

出生率低和寿命的增加可能会改变几代人的生命周期

生物老年学的未来

核心概念

讨论问题

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附录

词汇表

索引