上篇 原料药欧美文件注册

第1章 美国原料药的监管程序

1.1美国药品管理体系的基本介绍

1.2美国药品食品管理局对原料药的监管程序

1.3文件注册程序

1.3.1 DMF文件的分类

1.3.2 Ⅱ型DMF文件的结构

1.3.3文件递交后的维护

1.3.4文件的引用、审核和CGMP现场检查

1.4 FDA收费情况

1.4.1 DMF持有人收费

1.4.2生产地址注册费用

第2章 欧盟原料药的监管程序

2.1欧洲药品管理体系的基本介绍

2.1.1欧洲医药管理局

2.1.2欧洲药品质量管理局

2.1.3各欧洲成员国的药品管理部门

2.2欧盟原料药文件注册程序

2.2.1 EDMFASMF程序

2.2.2欧洲药典适用性证书程序

2.3欧盟的现场检查程序

2.3.1 EDQM的现场检查程序

2.3.2德国的GMP现场检查

2.3.3工厂主文件

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第3章 GMP简介

第4章 质量管理

4.1质量管理体系

4.1.1质量保证

4.1.2药品生产管理规范

4.1.3质量控制

4.1.4质量风险管理

4.2 GMP管理体系内的岗位职责

4.2.1质量部门的职责

4.2.2生产部门的职责

4.3产品质量回顾

4.4偏差、整改和预防性整改措施

4.4.1偏差处理

4.4.2纠正和预防性纠正措施

4.5变更控制

4.6投诉

4.7召回

4.8不合格品、返工和重加工

4.8.1不合格品

4.8.2返工

4.8.3再加工

4.9退货

4.10自检

4.11批放行

第5章 机构与人员管理

5.1人员的岗位职责

5.1.1企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图

5.1.2人员岗位职责的要求和内容

5.1.3 GMP法规对于生产管理部门和质量管理部门及其负责人的最低职责要求

5.1.4职责类文件常见问题及原因分析

5.2资质和卫生健康要求

5.2.1关键人员的资质

5.2.2顾问

5.2.3人员卫生健康要求

5.2.4人员数量、资质和卫生健康要求中常见的问题及相应的解释

5.3培训

5.3.1对于培训的GMP专门要求

5.3.2培训的要求说明

5.3.3培训要求的相关问答

5.4文件要求

第6章 厂房与设施

6.1厂房与设施的总体要求

6.1.1厂房的选址

6.1.2厂区内部环境和功能分区

6.1.3厂区的区域设置

6.1.4厂房的维护保养和清洁

6.1.5厂房的照明、温湿度和通风

6.1.6厂房的防虫鼠和其他动物的设施

6.1.7厂房设施进入的控制

6.1.8厂房设施的图纸管理

6.1.9变更的控制系统实施

6.1.10人员资格的确认和培训

6.2厂房设计要求及人行道、物流通道的控制

6.2.1厂房设施的GMP法规要求

6.2.2厂房设计审批程序

6.2.3厂房设计的基本要求

6.2.4厂区环境基本要求

6.2.5厂房洁净室设计的特殊要求

6.2.6厂房室内装修要求

6.2.7厂房工艺用水、工艺管道及给排水系统

6.2.8厂房电器照明

6.2.9厂房设计内容

6.2.10施工单位的评审

6.2.11验收程序

6.3空气净化系统

6.3.1空气净化系统的作用

6.3.2空气净化系统的级别要求

6.3.3空气净化设施

6.3.4空气净化系统的运行管理

6.3.5空气净化系统的清洗、更换

6.3.6空调系统的维修

6.3.7影响洁净区域的关键因素

6.3.8空调净化系统验证

6.4公用工程系统的设计与验证

6.4.1压缩空气系统

6.4.2氮气系统

6.4.3循环水泵及冷却塔

6.4.4蒸汽系统及锅炉

6.5照明与排水系统

6.5.1照明设施

6.5.2排水设施

第7章 设备管理

7.1设备管理的总体要求

7.1.1设备管理机构与管理人员的要求

7.1.2设备选型与购置

7.1.3设备的设计与结构

7.1.4设备的开箱验收

7.1.5设备的安装与调试

7.1.6设备的使用与维护

7.1.7设备及管道的标识管理

7.1.8设备的报废与更新改造

7.1.9设备的编号管理

7.1.10设备的校准

7.1.11仪器的管理

7.2设备验证与确认

7.2.1验证文件

7.2.2设计确认

7.2.3安装确认

7.2.4运行确认

7.2.5性能确认

7.2.6验证时间

7.3设备仪器的校验

7.3.1校验计划

7.3.2计量器具的分类

7.3.3计量器具的标识

7.3.4检定测量设备计量确认间隔的规定

7.3.5测量设备的现场校准

7.3.6检定的分类及周期

7.3.7计量器具的合格证

7.4设备的维护与预防性维护

7.4.1设备维护的基本管理

7.4.2设备的保养

7.4.3设备的检查维护（检修）

7.4.4施工管理

7.4.5设备维护的管理与教育

7.4.6常见设施的预防性维护内容

7.4.7常见设备的预防性维护内容

7.5设备设施的清洁及验证

7.5.1生产设备的清洁管理

7.5.2清洁工具及清洁剂选用

7.5.3设备清洁验证管理

7.6计算机系统

7.6.1计算机系统的日常管理

7.6.2计算机系统的验证

7.7文件要求

7.7.1设备的使用操作规程

7.7.2设备的清洁操作规程

7.7.3设备使用与维修记录

7.7.4设备的清洁记录

7.7.5设备的培训记录

7.7.6设备的图纸管理

第8章 物料与产品管理

8.1物料与产品管理的总体要求

8.1.1物料系统的概念

8.1.2 FDA CGMP和欧盟对于物料系统的总体要求

8.2物料供应商管理

8.2.1物料供应商范围

8.2.2供应商审计过程中各个部门的职责分工

8.2.3物料供应商的分类

8.2.4物料供应商的审计流程

8.3物料与成品质量标准的制定

8.3.1原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准

8.3.2中间产品和待包装产品的质量标准

8.3.3成品的质量标准

8.4物料的接收、储存与发放

8.4.1物料的接收

8.4.2物料的储存

8.4.3物料的发放

8.4.4中药材、中药饮品的验收与储存的特殊要求

8.4.5槽车运送的大宗物料和溶剂的接收、储存与发放

8.4.6毒、麻和精神药品验收、储存和发放的特殊要求

8.4.7物料盘存

8.5产品管理

8.5.1产品及成品定义

8.5.2成品管理

8.5.3产品的发运

8.6工艺用水

8.6.1饮用水

8.6.2纯化水

8.6.3注射用水

8.6.4高纯水

8.7纯化水系统的验证

8.7.1纯化水系统验证的目的

8.7.2纯化水系统验证的范围

8.7.3纯化水系统验证中的职责分工

8.7.4设计确认

8.7.5安装确认

8.7.6运行确认

8.7.7性能确认

8.7.8纯化水系统验证过程中异常情况的处理

8.7.9纯化水系统验证的结论

8.8水系统的日常监控和维护

8.8.1工艺用水的取样

8.8.2纯化水系统的清洁与消毒

8.8.3纯化水各系统的维护保养

第9章 生产与过程控制

9.1生产与过程控制的总体要求

9.1.1生产流程

9.1.2生产工艺规程的编制

9.1.3生产指令

9.1.4产品零头

9.1.5原料药中间体APIs的批混合

9.1.6批号管理

9.1.7收率和物料平衡

9.1.8生产状态标识管理

9.1.9生产区人员卫生管理

9.1.10原料药特殊的要求

9.2交叉污染

9.3生产过程控制

9.3.1生产前的准备

9.3.2生产过程

9.3.3生产过程双人复核的管理

9.3.4生产用品的管理

9.3.5生产过程中落地物品的管理

9.3.6生产用危险品的管理

9.3.7生产过程质量监控管理

9.3.8包装操作

9.3.9过程取样和检验

9.4偏差管理

9.4.1偏差范围

9.4.2偏差处理的原则

9.4.3偏差处理的程序

9.5生产时限

9.6返工与重加工

9.7文件要求

9.7.1批生产记录

9.7.2生产辅助记录

第10章 包装和标签

10.1包装和标签的一般要求

10.2包装材料

10.3标签的发放和控制

10.4包装和贴签操作

第11章 储存和销售

11.1仓储

11.2销售

第12章 实验室控制

12.1实验室控制的硬件要求

12.2取样及样品的管理

12.2.1取样人

12.2.2取样环境

12.2.3取样工具

12.2.4取样原则

12.2.5取样方法

12.2.6取样量

12.2.7样品的管理

12.3质量标准及分析方法

12.3.1原辅料的质量标准及分析方法

12.3.2原料药成品的质量标准和分析方法

12.4对照品

12.4.1一级对照品

12.4.2工作对照品

12.5分析方法的验证

12.5.1专属性

12.5.2线性

12.5.3范围

12.5.4精密度

12.5.5准确度

12.5.6检测限

12.5.7定量限

12.5.8耐用性

12.5.9系统适用性

12.5.10官方分析方法的确认

12.5.11分析方法验证的文件要求

12.6仪器的确认和校验

12.7稳定性试验

12.7.1稳定性的种类和条件

12.7.2稳定性试验样品的选择

12.7.3包装系统

12.7.4稳定性试验的质量标准

12.7.5稳定性检验频率

12.7.6稳定性试验后承诺

12.7.7稳定性试验的文件要求

12.8留样管理

12.9分析报告单

12.10分析试剂的管理

12.11超标或超限结果

第13章 工艺验证

13.1验证的概念与由来

13.2与验证有关的法规要求

13.2.1按照GMP法规的要求，对于验证的管理条款

13.2.2原料药验证的条款

13.3验证流程

13.3.1成立验证组织

13.3.2验证项目的确定

13.3.3验证主计划的编制

13.3.4验证方案的编制

13.3.5验证过程的实施

13.3.6编制验证报告

13.4工艺验证的分类

13.4.1前验证（前瞻性验证或预验证）

13.4.2同步验证

13.4.3回顾性验证

13.4.4再验证

13.5原料药同步工艺验证实例

第14章 文件和记录

14.1文件系统建立的意义与目的

14.2文件系统的组织与策划

14.2.1文件系统的组织

14.2.2文件系统的策划

14.3文件系统建立的基本要求

14.3.1文件系统中的分类及各种定义

14.3.2文件的起草

14.3.3文件的审核

14.3.4文件的批准和生效

14.3.5文件的修订和废除

14.3.6文件的分发和保存

14.3.7文件的收回和销毁

14.3.8文件的复审

14.3.9文件的格式要求

14.3.10文件编写的基本要求

14.4文件系统的分类和具体要求

14.4.1质量标准

14.4.2工艺规程

14.4.3批生产记录

14.4.4批包装记录

14.4.5操作规程和记录

14.4.6几个重点的文件及记录

14.5文件管理中的问题和解答

第15章 发酵产品

15.1主细胞库

15.2工作细胞库

15.3发酵

15.3.1培养基的配制和灭菌

15.3.2接种

15.3.3发酵过程控制

15.3.4收获和下游工艺

参考文献