第一章 概述

第一节 临床前安全性评价的目的意义

一 历史教训不可忘记

二 正确评估新药临床前的安全性评价

第二节 基本内容和要求

一 基本内容

二 基本要求

第三节 评价程序

第二章 影响毒性作用的因素

第一节 药物理化性质对毒性作用的影响

一 脂水分配系数

二 电离度

三 溶解度

第二节 种属差异和个体差异对毒性作用的影响

一 实验动物的种属和品系与毒性反应

二 实验动物个体因素与毒性效应

第三节 赋形剂及给药途径

一 赋形剂与毒性效应

二 给药途径与毒性效应

第四节 实验室条件与操作技术

一 实验室条件与毒性效应

二 操作技术与毒性效应

第三章 急性毒性试验

第一节 目的意义

一 了解新药急性毒性的强度

二 可计算新药相对毒性参数

三 为临床毒副反应的监测提供参考依据

四 为长期毒性、蓄积毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据

五 其他方面

第二节 基本内容和要求

一 动物

二 给药途径

三 剂量和分组

四 给药容积

五 观察记录

六 剖检

七 结果处理

八 最大耐受剂量测定

第三节 急性毒性试验中LD_(50)计算方法

一 急性毒性试验中LD_(50)计算方法

二 常用计算方法简介

第四节 有关问题

一 对急性毒性试验的不同看法

二 急性毒性试验中应注意的问题

第四章 长期毒性试验

第一节 目的意义

第二节 基本内容和要求

一 动物

二 饲养管理

三 受试药

四 给药途径

五 剂量及分组

六 给药周期

七 检测指标

八 恢复期观察

九 检测指标的时间

十 资料整理

第三节 剂量设计

一 重要性

二 要求

三 方法

四 剂量的表示方法

五 剂量用体表面积和体重表示的换算

六 剂量设计中的几个实际问题

第四节 有关问题

一 对受试药的要求

二 对动物的要求

三 对饲养管理的要求

四 必须重视预测

五 合理分组

六 给药途径

七 实验周期

八 指标选择

九 方法公认

十 测试次数

十一 停药观察

十二 数据处理

十三 结果分析

十四 资料整理

第五章 特殊毒理评价

第一节 特殊毒理评价概述

第二节 各国新药特殊毒理评价的要求

第三节 我国新药特殊毒性试验的要求与特点

第四节 特殊毒性试验结果的判断与评价

第五节 新药特殊毒性试验中常遇到的几种情况及处理原则

一 试验项目不符合《新药审批办法》要求

二 剂量设计中的问题

三 试验方法的适用性问题

四 新药试验样品的溶解性问题

第六节 新药特殊毒性试验的对照问题

一 空白对照

二 阴性对照

三 溶剂对照

四 其他对照

五 阳性对照

六 代谢活化剂(S9)对照

第六章 新药临床前致突变性试验方法

第一节 鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验

一 试验准备

二 诱变试验操作步骤

三 试验剂量设置

四 代谢活化

五 对照

六 试验结果的分析与判定

第二节 中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)染色体畸变试验

一 细胞染色体试验基本设备

二 细胞培养器皿和用品

三 细胞培养用品的清洗和消毒

四 培养液和各种常用溶液的配制

五 试验细胞的准备

六 新药的细胞毒性测定及试验浓度的确定

七 细胞染色体畸变试验

八 细胞收获与染色体标本的制备

九 染色体畸变观察

十 染色体畸变结果的判定

第三节 啮齿动物微核试验

一 试验器材准备与动物要求

二 试剂及染色液配制

三 小鼠骨髓微核试验的设计

四 微核玻片标本的制作

五 标本染色与镜检计数

六 结果事判定

第七章 新药致癌性试验

第一节 药物致癌性问题

第二节 新药致癌性试验前提

第三节 新药致癌试验方法

一 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验

二 小鼠致癌试验

第八章 生殖毒性试验

第一节 试验准备

一 试验前的基础资料准备

二 试验动物的预算和请领

三 试验动物的检疫

四 试验动物的驯养

五 试验动物的标记

六 一般生殖毒性试验的准备工作

七 致畸敏感期毒性试验的准备工作

八 围产期毒性试验的准备工作

第二节 试验设计

一 动物选择

二 剂量设计的原则和依据

三 动物分组

四 给药方法

第三节 试验程序

一 交配

二 妊娠动物的判别

三 动物处死方法

四 观察指标

五 操作方法

第四节 结果分析和评价

一 一般生殖毒性试验统计指标及数据处理

二 致畸敏感期毒性试验的统计指标及数据处理

三 围产期毒性试验的统计指标及数据处理

第九章 其他毒性试验

一 皮肤用药毒性试验

二 腔道用药毒性试验

三 药物依赖性试验

四 抗生育药毒性试验

五 细胞毒性抗肿瘤药毒性试验

六 制剂常规安全试验

第十章 毒性作用机理

第一节 概述

一 从不同层次解释中毒机理

二 研究中毒机理的思路与步骤

第二节 肝脏毒理

一 外源性化学物质可能引起的肝损害类型

二 肝脏毒理研究方法

第三节 肾脏毒理

一 肾脏易受外源性化学物质损害的原因

二 中毒性肾损害的类型

三 常见肾脏毒物

四 肾脏毒性作用机理

五 肾脏毒理研究方法

第四节 神经系统毒理

一 神经性毒物的作用特点

二 神经系统病变分型

三 具有神经毒性的药物

四 神经毒理研究方法

第五节 免疫毒理

一 外源性化学物质对免疫系统作用的特点

二 具有免疫毒性的外源性化学物质

三 外源性化学物质对免疫功能影响的表现

四 对免疫功能影响的机理

五 免疫毒理研究方法

第六节 其他器官毒理

一 眼睛毒理

二 药物对耳的毒性作用

第十一章 毒理病理学检查

第一节 病理学检查的目的和意义

一 目的和意义

二 病理学检查的特点

第二节 病理学检查涉及的基本问题

一 受试药物和动物的一般情况

二 实验设计中实际与理论的差别

三 病理学检查中须注意的几个问题

四 详细记录观察结果为诊断提供完整病理资料

五 药物毒性作用的靶器官和蓄积库及生物转化

六 诱癌试验的病理检查

第三节 病理检查

一 病理检查的层次

二 实验动物解剖和一般检查

三 取材

四 固定

五 显微镜检查

六 药物或毒物致靶器官损伤的基本病变和作用机理

七 影响形态观察的因素

八 病理诊断的鉴别

第四节 药物毒性作用引起各脏器的病理学损伤

一 药物引起肝脏的损伤

二 药物引起肾脏的损伤

三 药物引起肺脏的损伤

四 药物引起消化道的损伤

五 药物引起心血管系统的损伤

六 药物引起脾脏的损伤

七 药物引起免疫器官的损伤

八 药物引起肾上腺的损伤

九 药物引起神经系统的损伤

十 药物引起骨和关节肌肉的损伤

十一 药物引起眼球的损伤

十二 药物引起听觉的损伤

十三 药物引起皮肤的损伤

第十二章 新药临床前安全性评价组织管理与规范化

第一节 优良实验室规范的源起

第二节 在我国实施GLP的必要性

第三节 世界各国颁布GLP规范概况

第四节 GLP规范常用的术语

第五节 GLP规范的主要内容

一 人员的组成和职责

二 标准操作规程

三 试验计划书的制订

四 供试品与对照品的管理

五 实验动物的饲养与管理

六 总结报告书的撰写

记录、资料和标本的管理

八 质量保证部门

九 试验研究的实施

十 设施的监督检查

第六节 对实施GLP的几点看法